COVID-19 y el endotelio disfuncional

Revisando diversos hallazgos clínicos y las propuestas terapéuticas, encontramos que:

1. Proteína ACE2 y COVID-19

El SARS-CoV-2 penetra en la célula empleando como receptor a la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE-2, por sus siglas en inglés), una exopeptidasa de membrana presente fundamentalmente en el riñón, los pulmones y el corazón. Inicialmente se indicó que ello hacia más susceptible a los pacientes con hipertensión y diabetes a presentar complicaciones graves y fallecer en muchos casos, debido al contagio.

Se ha observado que los casos graves de COVID-19 presentan niveles de Angiotensina II muy elevados. Y el nivel de Angiotensina II se ha correlacionado con la carga viral de SARS-CoV-2 y el daño pulmonar [1]. Este desequilibrio del sistema renina-angiotensina-aldosterona podría guardar relación con la inhibición de la ACE2 por parte del virus. Este mismo efecto ya fue observado en el brote producido por SARS en 2003 (según lo refiere el Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias del Ministerio de Salud Español) [1].

En este sentido, inicialmente se recomendó a los pacientes que suspendieran tratamiento con antihipertensivos. Los reportes más recientes indican, que los medicamentos antihipertensivos no influyen en el porcentaje o predisposición asociado a complicaciones por COVID-19, por lo que la recomendación es no suspender el tratamiento [2].

2. Tormenta de Citoquinas

Se ha observado la presencia de niveles elevados de IL-6 y otras citoquinas proinflamatorias en pacientes con la condición de COVID-19 grave. Esta observación, junto con otros parámetros clínicos asociados a casos graves como linfopenia e hiperferritinemia ha llevado a clasificar un subgrupo de pacientes que desarrollan la famosa tormenta de citoquinas o CRS (por sus siglas en inglés, síndrome de liberación de citoquinas)

El CRS se produce cuando se sobreactivan los leucocitos (neutrófilos, macrófagos y mastocitos) y liberan grandes cantidades de citoquinas proinflamatorias. Esta hiperinflamación pulmonar estaría asociada al síndrome de insuficiencia respiratoria aguda o Síndrome de Distrés Respiratorio del Adulto (SDRA) que se ha descrito como hasta ahora como la principal causa de mortalidad por COVID-19 [1].

3. Endotelio disfuncional

Mas recientemente, surgen nuevas hipotesis. Sardu y colaboradores [3] publican una revisión extensa de evidencias básicas y clínicas, que soportan la hipótesis de que, sería el endotelio el verdadero órgano blanco del SARS-CoV-2.

Se ha identificado que el virus emplea, además del ACE-2, otros receptores ubicados en la superficie de las células humanas, como el TMPRSS2 (por sus siglas en inglés, correspondiente a la serin-proteasa transmembrana 2), receptor de ácido siálico y el CD147 o basigina (inductor de metaloproteasas de matriz extracelular). Todos estos receptores se expresan en la célula endotelial

Debido a las alteraciones del órgano endotelial, se conoce que los pacientes de mayor riesgo al contagiarse por COVID-19, son los hipertensos y los diabéticos. Como se señaló antes, en el caso de los hipertensos, se sugiere no suspender el tratamiento con antihipertensivos. Mientras que en los pacientes diabéticos se deben aún realizar estudios para que permitan profundizar en la influencia del tratamiento con hipoglicemiantes y su correlación con prevenir o complicar más el cuadro clínico por COVID-19.

Sardu y col. también indican que una de las alteraciones que muestran a menudo los pacientes con COVID-19 son trastornos de la coagulación, acompañados de disfunción orgánica y coagulopatía, lo que resulta en una mayor mortalidad.

Los datos importantes, que apoyan firmemente la hipótesis de alteración del endotelio, provienen del análisis de las pruebas de coagulación, incluido el tiempo de protrombina (PT), el tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT), la actividad antitrombina (AT), el fibrinógeno, los productos de degradación de la fibrina (FDP) y los niveles séricos del dímero-D, en las muestras recolectadas al ingreso y durante la estancia hospitalaria de pacientes con COVID-19. En el estudio descrito por Tang y col. [4], los pacientes no sobrevivientes, al ser ingresados, presentaban niveles significativamente más altos de dímero-D y de FDP, así como también el tiempo de protrombina (PT) más largo, en comparación con los sobrevivientes. Además, se observó en este mismo grupo, que durante las últimas etapas de la hospitalización, presentaban una reducción significativa de los niveles de fibrinógeno y AT en los no sobrevivientes, lo que es compatible con un diagnóstico clínico de coagulación intravascular diseminada (DIC).

De acuerdo a un estudio retrospectivo realizado en 449 pacientes clasificados como COVID-19 grave, se compararon los parámetros de las pruebas de coagulación y las características clínicas entre los sobrevivientes y los no sobrevivientes, y evaluar los efectos del tratamiento con heparina. Del estudio destaca que pacientes con puntaje SIC ≥4 (siglas en inglés de, coagulopatía inducida por sepsis)  presentaron tasas inferiores de mortalidad, respecto a aquellos con un puntaje SIC <4 [5]. También encontraron una correlación con la mortalidad a los 28 días, negativa, respecto al recuento plaquetario, y positiva según la edad, concentraciones del dímero-D y tiempo de protrombina (PT).

En este mismo estudio, al separar y analizar los subgrupos, de acuerdo a los valores estratificados de dímero-D, se encontró que en pacientes sin tratamiento de anticoagulantes, tenian valores más altos que el grupo tratado con heparina y además encontraron una reducción en la tasa de mortalidad del 20% aún cuando loa valores de dimero D eran mayores a 3ug/ml.

Para concluir, Sardu y colaboradores [3] indican que debe realizarse la evaluación clínica completa de los pacientes incluyendo análisis de datos de laboratorio y de imágenes. Estos investigadores recomiendan realizar monitoreo diario de PT/PTT, el fibrinógeno y dímero-D, y suministrar terapia anticoagulante solo en aquellos pacientes con COVID-19 cuando el valor del dímero-D sea 4 veces mayor al límite superior establecido para los valores normales, excepto para pacientes con contraindicaciones anticoagulantes. También consideran que es importante la realización de nuevos estudios, de tipo prospectivos, donde se pueda ensayar el uso de terapia con anticoagulantes, incluyendo los nuevos anticoagulantes orales directos y empleando a diferentes dosis.

Referencias

1. Enfermedad por coronavirus, COVID-19 INFORMACIÓN CIENTÍFICA-TÉCNICA Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias https://www.mscbs.gob.es/profesionales/saludPublica/ccayes/alertasActual/nCov-China/documentos/20200404_ITCoronavirus.pdf  Revisado el 4/4/2020
2. Danser, A. J., Epstein, M., & Batlle, D. (2020). Renin-Angiotensin System Blockers and the COVID-19 Pandemic: At Present, There Is No Evidence to Abandon Renin-Angiotensin System Blockers. Hypertension, HYPERTENSIONAHA-120.
3. Sardu, C., Gambardella, J., Morelli, M. B., Wang, X., Marfella, R., & Santulli, G. (2020). Is COVID-19 an Endothelial Disease? Clinical and Basic Evidence.
4. Tang N, Li D, Wang X and Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020;18:844- 847
5. Tang N, Bai H, Chen X, Gong J, Li D and Sun Z. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. J Thromb Haemost. 2020