Enfermedades degenerativas, inflamación y células madre como mediadoras de la función inmunológica

Una definición sencilla de enfermedad degenerativa es: enfermedad en la cual la función o la estructura de los tejidos u órganos afectados empeoran con el transcurso del tiempo. Como, por ejemplo, la osteoartritis, la osteoporosis y la enfermedad de Alzheimer [1].

Mucho se dice que a la base de una enfermedad degenerativa subyace una inflamación crónica. Y cuando queremos entender qué es la inflamación, se puede definir como: enrojecimiento, hinchazón, dolor o sensación de calor en un área del cuerpo. Es una reacción de este para protegerse de las lesiones, las enfermedades o la irritación de los tejidos [1]. Sin embargo, en procesos como la osteoporosis o en procesos inflamatorios de nuestro sistema nervioso, no disponemos de señales como dolor o calor para poder identificar que, efectivamente, estos tejidos están desarrollando un proceso inflamatorio hasta que se presentan síntomas de un daño irreversible, como es la fractura de cadera o los síntomas de memoria evidentes y desarrollo de demencia, como es el caso del Alzheimer.

Y la pregunta más sencilla que nos hacemos es, ¿qué tiene que ver una cosa con la otra?

Es decir, ¿qué tiene que ver la inflamación con el desarrollo de una enfermedad degenerativa? Sencillo: mucho o todo. El responsable de mantener la homeostasis general de nuestro cuerpo y de “cuidarnos” de agentes agresores es el sistema inmunológico, ese conjunto de células blancas y órganos relacionados responsables de producirlas.

En conjunto, el sistema inmune esta biológicamente diseñado para atacar y “resolver” los ataques que podemos recibir del ambiente externo (virus, bacterias y hongos). Sin embargo, cuando ese sistema inmunológico recibe en forma de productos aquello que consumimos a través de la alimentación o hábitos de vida que alteran de forma importante el funcionamiento celular, nos encontramos que esos tejidos, de alguna forma intoxicados, piden auxilio al sistema inmunológico y este envía sus mejores células a trabajar en la resolución del problema. Lo que sucede es que, en ese proceso, si él, o los agentes agresores (moléculas que consumimos o moléculas que dejamos de producir por falta de sueño y estrés) siguen “atacando” nuestras células, el sistema inmunológico termina convirtiéndose en nuestro principal enemigo, produciendo factores celulares, conocidos como citoquinas, que reclutan a nuevas células blancas hacia esos tejidos alterados, y promoviendo el ataque de las células funcionales del tejido y modificando las respuestas regenerativas naturales de cada tipo de tejido especializado.

En un artículo científico, publicado en la prestigiosa revista Cell Stem Cell, titulado Mesenchymal Stromal Cells: Sensors and Switchers of Inflammation, los autores señalan que además de sus propiedades de células madre/progenitoras, las células madre mesenquimaes (MSCs por sus siglas en inglés) poseen amplias propiedades inmunorreguladoras [2].

Diversos estudios aportan la visión del importante potencial clínico que involucra la interacción dinámica entre las MSCs y el sistema inmune innato y adaptativo. Ciertas evidencias aportan respuesta de cómo estas células madre mesenquimales perciben y controlan la inflamación, destacando el papel central de la polarización de los macrófagos.

De forma resumida, las evidencias indican que estas células tienen la capacidad de regular las células del sistema inmune, promoviendo en las condiciones apropiadas, estimulación de los procesos propios de defensa o pro-inflamatorios, como sucede cuando ingresan agentes patógenos al organismo. Y este caso se manifiesta el fenotipo MSC1.

Modificado de [2].

En ausencia de un ambiente inflamatorio (bajos niveles de TNF-a e IFN-g), las MSCs pueden adoptar un fenotipo proinflamatorio (MSC1) y mejorar las respuestas de las células T mediante la secreción de quimiocinas que reclutan linfocitos a los sitios de inflamación (por ejemplo, MIP-1a y MIP-1b, RANTES, CXCL9 y CXCL10). Estas quimiocinas se unen a los receptores presentes en las células T, es decir, CCR5 y CXCR3. La polarización hacia un fenotipo proinflamatorio MSC1 también puede verse influenciada por la activación de TLR4 por bajos niveles de lipopolisacárido (LPS) derivados de bacterias Gram-negativas.

 Modificado de [2].

En presencia de un entorno inflamatorio (altos niveles de TNF-a e IFN-g), las MSCs se activan y adoptan un fenotipo inmunosupresor (MSC2) al secretar altos niveles de factores solubles, incluidos IDO (Indoleamina 2, 3-dioxygenasa*), PGE2 (prostaglandina 2), NO (óxido nítrico), TGF- b, factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) y hemoxigenasa (HO), que suprimen la proliferación de Linfocitos T y se promueve la activación de los linfocitos T reguladores (Tregs).

Los niveles de mediadores inmunosupresores, como IDO* y NO (óxido nítrico), son bajos cuando se adopta el fenotipo MSC1.

El equilibrio entre estas vías opuestas- pro-inflamatorio y anti-inflamatorio- puede servir para promover la defensa del huésped por un lado y al mismo tiempo crear un bucle que previene el daño excesivo del tejido y promueve la reparación.

Esto explica en gran parte, por qué el uso de las células madre mesenquimales con fines terapéuticos ha logrado grandes avances en el tratamiento de enfermedades degenerativas.

(*) La indoleamina 2, 3-dioxigenasa (IDO) cataliza el paso inicial y limitante en la vía de degradación del aminoácido esencial triptófano y es expresado por células presentadoras de antígeno (APC) profesionales, células epiteliales, el endotelio vascular y células tumorales.

Los productos catabólicos mediados por IDO, que también se denominan ‘quinureninas’, ejercen importantes funciones inmunosupresoras principalmente a través de la regulación de la anergia de las células efectoras T e induciendo la proliferación de las células T reguladoras. Esta vía tolerogénica endógena tiene un efecto crítico en la mediación de la magnitud de las respuestas inmunes en diversas condiciones de estrés, incluyendo tumor, infección y trasplante.

Referencias

[1] Diccionario de cáncer del Instituto Nacional de Cáncer. https://www.cancer.gov/espanol/publicaciones/diccionario/def/enfermedad-degenerativa.  Revisado el 10/06/2020

[2] Bernardo, M. E., & Fibbe, W. E. (2013). Mesenchymal stromal cells: sensors and switchers of inflammation. Cell stem cell, 13(4), 392-402.

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